코핀시리스증후군이란?

□ 코핀시리스증후군이란?
코핀 시리스 증후군은 여러 신체 시스템에 영향을 미치는 장애입니다.

다양한 징후와 증상이 있지만 이 상태는 발달 장애, 다섯번째(분홍색) 손가락 또는 발가락의 이상 특징적인 얼굴 특징이 특징입니다.

영향을 받는 대부분의 사람들은 경증에서 중증의 지적 장애가 있거나 언어 및 앉기 및 걷기와 같은 운동 기술의 발달이 지연됩니다.

코핀-시리스 증후군의 또 다른 특징은 저형성(저형성) 또는 손가락 끝이나 발가락의 저형성, 또는 손톱의 부재입니다.

이러한 이상은 다섯 번째 손가락이나 발가락에서 가장 흔히 볼 수 있습니다.

또한, 코핀-시리스 증후군이 있는 대부분의 사람들은 거친 얼굴 특징을 가지고 있습니다.

이러한 특징에는 일반적으로 넓은 코, 평평한 콧대, 넓은 입, 두꺼운 입술, 두꺼운 눈썹과 속눈썹이 포함됩니다.

영향을 받은 사람들은 얼굴과 신체의 다른 부분에 과도한 모발(다모증)이 있을 수 있지만 두피 모발은 일반적으로 희박합니다.

코핀-시리스 증후군이 있는 사람들은 다양한 얼굴 특징을 가질 수 있으며 영향을 받은 모든 사람들이 전형적인 특징을 가지고 있는 것은 아닙니다.

또한, 이 장애가 있는 사람들은 비 정상적으로 작은 머리를 가질 수 있습니다.

또한, 코핀-시리스 증후군이 있는 일부 영유아는 종종 호흡기 감염, 접식 곤란, 예상 속도로 체중 증가 불능(성장 불능)을 경험합니다.

이 장애가 있는 사람들에게 발생할 수 있는 다른 징후 및 증상으로는 저신장, 낮은 근긴장도(저긴장증) 및 관절의 비정상적인 느슨함(느슨함)이 있습니다.

눈, 뇌, 심장 및 신장 이상이 발생할 수도 있습니다.

□ 원인은?
코핀 시리스 증후군은 여러 유전자 중 하나의 돌연변이(돌연변이라고도 함)로 인해 발생합니다.

ARID1B 유전자의 돌연변이가 이 질병의 가장 흔한 원인으로 알려져 있습니다.

ARID1A, SMARCA4, SMARCB1, SMERCE1 또는 SOX11 유전자의 돌연변이도 이 상태를 유발할 수 있습니다.

또한 몇 가지 다른 유전자(아래 나열)의 돌연변이가 매우 적은 경우를 유발하는 것으로 밝혀졌습니다.

이러한 경우 중 일부에서는 상태를 코핀-시리스 증후군 또는 유사하지만 다른 장애로 간주해야 하는지 여부가 불분명합니다.

코핀-시리스 증후군의 많은 경우 유전적 원인은 알려져 있지 않습니다.

이 유전자는 다른 유전자의 활성(발현) 조절에 관여합니다.

ARID1A, ARID1B, SMARCA4, SMARCB1 및 SMARCE1 유전자와 희귀 코핀-시리스 증후군과 관련된 일부 유전자는 여러 다른 SWI/SNF 단백질 복합체의 개별 단편(서브유닛)을 만들기 위한 지침을 제공합니다.

SWI/SNF 복합체는 염색질 리모델링이라는 과정을 통해 유전자 발현을 조절합니다.

염색질 염색체에서 DNA를 감싸는 DNA와 단백질의 네트워크, 염색질의 구조는 DNA 영역이 얼마나 단단한지를 변경하기 위해 변경(수정)될 수 있습니다.

염색질 리모델링은 발달 중 유전자 발현을 조절하는 한 가지 방법입니다.

DNA가 총총하게 채워져 있을 때 유전자 발현은 일반적으로 DNA가 느슨하게 패킹될 때보다 낮습니다.

유전자 활성을 조절하기 위해 염색질을 개조하는 능력을 통해 SWI/SNF 복합체는 손상된 DNA 복구를 포함한 많은 과정에 관여합니다.

DNA를 복제(중복)하고 세포 성장, 분열 및 성숙(분화)을 조절합니다.

ARID1A, ARID1B, SMARCA4, SMARCB1 또는 SMARCE1 유전자의 변이가 SWI/SNF 복합체에 어떻게 영향을 미치는지는 불 분명하지만 연구자들은 변이가 비정상적인 염색질 리모델링을 유도한다고 믿고 있습니다.

이 과정의 방해는 많은 유전자의 활동을 변경하고 여러 세포 과정을 방해하여 코핀-시리스 증후군의 다양한 징후와 증상을 설명할 수 있습니다.

연구에 따르면 코핀-시리스 증후군과 관련된 또 다른 유전자인 S0X11은 SWI/SNF 복합체에 의해 조절되는 많은 유전자 중 하나입니다.

이들 유전자로부터 생성된 단백질은 전사 인자로 작용하는데, 이는 이들이 DNA의 특정 영역에 부착(결합)하고 특정 유전자의 활성을 조절하는 데 도움을 준다는 것을 의미합니다.

희귀 코핀-시리스 증후군과 관련된 다른 유전자도 전사 인자로 작용하는 단백질을 만드는 지침을 제공합니다.

SOX11 단백질은 뇌 발달과 신경 세포(뉴런)의 분화에 특히 중요합니다.

SOX11 유전자의 변이는 SOX11 단백질이 유전자 활동을 조절하는 능력을 방해하여 지적 장애와 코핀-시리스 증후군의 기타 징후 및 증상을 유발함으로써 뇌, 뉴런 및 기타 조직의 발달을 변화시키는 것으로 생각됩니다.

□ 증상은?
CSS는 머리와 얼굴(두개안면) 영역의 현저한 이상을 특징으로 하며, 영향을 받은 개인은 종종 나이가 들수록 더 두드러지는 얼굴 특징을 갖는 것으로 설명됩니다.

영향을 받는 개인은 비정상적으로 작거나 큰 머리(소두증 또는 대두증)를 가질 수 있습니다.

크고 돌출된 입술이 있는 넓은 입, 넓은 코끝, 콧대와 코와 윗입술(인두) 사이의 비정상적으로 긴 수직 홈, 다른 특성에는 덤불 같은 눈썹, 긴 속눈썹, 종종 과도한 모발 성장(다모증)이 포함될 수 있으며, 이는 상대적으로 드문드문 경향이 있는 두피 모발을 포함하지 않습니다(탈모증).

가늘어지는 두피 모발은 나이가 들면서 개선되는 것으로 보고되었습니다.

CSS를 가진 사람들은 또한 특징적인 골격 이상이 있을 수 있습니다.

예를 들어, 일부 손가락과 발가락(손가락), 특히 다섯 번째("작은 손가락") 및 발가락은 이 손가락 내의 뾰족한 뼈(말단 지골)의 부재 또는 저형성(저형성)으로 인해 비정상적으로 짧을 수 있습니다.

손톱과 발톱도 미성숙하거나 없어질 수 있습니다.

다른 이상에는 팔꿈치에서 팔뚝 안쪽뼈(반지름)의 탈구, 고관절 기형(외반) 또는 비정상적으로 작거나 없는 슬개골(슬개골)이 포함될 수 있습니다.

그러나 일부 사람들의 CSS에는 고전적인 5자리 결과가 없습니다.

□ 코핀시리즈증후군
코핀시리스 증후군은 ATP 가수 분해 에너지를 이용해 크로마틴 구조를 변형시키고 DNA 손상을 막는 SWI / SNF 단백질 복합체의 일부분을 형성하는 유전자의 선천성 돌연변이로 인해 발현되는 질환으로 안면, 시력, 청력, 근골격계, 모발, 뇌, 신경계에 걸쳐 비정상적인 병변 양상이 드러나는 연소성 질환으로 입니다.

코핀시리스 증후군의 원인이 되는 변이가 발생하는 유전자는 SOX11, SMARCE1, SMARCB1, SMARCA4, ARID1A, ARID1B 등으로 알려져 있으며 이러한 돌연변이의 경우는 일반적으로는 변이 된 인자가 하나만 대물림되어도 표현이 되는 우성 형질을 띄기에 한 가족 내에서는 대대로 유병률이 높은 것으로 알려져 있으나 이 증후군의 경우는 산발적인 돌연변이기에 현재는 유병률 또한 파악되고 있지 않은 상황입니다.

코핀시리스 증후군을 앓을 경우 영유아기부터 증세가 시작되어 유소년기로 성장할수록 드러나는 병변 증세는 점점 뚜렷해지는 경향이 있는데 우선 안면에 드러나는 증세를 첫 번째로 알아보자면 어린아이임에도 불구하고 두꺼운 두께의 눈썹모량이 많아 눈썹은 매우 짙지만 측두부에서 모발이 탈락하는 증세가 발현되며 안면 다모증을 겪는 것이 두드러지는 특징이며 더불어, 상순과 하순이 모두 두껍고 크게 발달해 있으며 콧볼과 콧대 또한 폭이 넓고 낮게 주먹코로 형성되어 있고 10명 중 4~5명 정도의 비율로 시력과 청력 또한 또래에 비해서는 저하된 증세가 나타나기도 합니다.

코핀시리스 증후군의 두드러진 특징을 꼽아보라고 하면 빠질 수 없는 근골격계 병변 증세가 바로 새끼손가락과 새끼발가락은 물론 손발톱까지 아주 작고 약하게 발달하는 증세와 10명 중 약 7~8명 정도가 겪는 것으로 알려져 있는 근긴장 저하로 인해 사지를 자유 의지대로 가누는데 지장이 있는 증세를 꼽을 수 있습니다.

더불어 팔과 다리 등 외적인 운동과 관련된 부위뿐만 아니라 각 내장기관의 운동을 담당하는 근육 또한 제 기능을 하지 못하게 되면서 저작, 연하, 소화 기능 자체도 부진하게 되어 또래에 비해 아주 작은 신장과 체구를 가지게 되는 경우도 적지 않습니다.

더불어 코핀시리스 증후군을 앓는 환아에게서는 뇌와 중추신경계의 이상 증세 또한 관찰되는데 대표적으로는 지능지수가 두 자릿수 중반대 수준의 심각한 언어능력 및 지적발달 장애를 꼽을 수 있습니다.

더불어 드물게 이와 같은 신경학적 이상 증세가 극심하게 발현되거나 관련 유전자 변이로 인해 뇌 구조가 비정상적으로 발달하여 신경전달 체계의 이상으로 이어진 경우 경련 혹은 틱 증세가 관찰되기도 합니다.

코핀시리스 증후군을 앓게 될 경우 나타날 수 있는 증세를 모두 겪을 경우 임상만으로도 판별이 가능하지만 만일 일부의 증세가 나타날 경우라면 분자 유전학적 검사를 시행하여 관련된 유전자의 변이를 확인하는 것이 무엇보다 정확도 높은 확진 기준이라고 할 수 있겠습니다.

아울러, 현대 의학의 현주소상 해당 질환이 다시 나타나지 않도록 완전하게 치료하는 요법은 개발되지 않았기에 환아가 건강하게 자랄 수 있도록 양상을 완화하는 보존적인 방향성의 의학적 대처가 시행되고 있는 상황입니다.

□ 코핀시리즈증후군
○ 개요 General Discussion
코핀 시리즈 증후군 (Coffin-Siris syndrome)은 선천적 유전자 변이에 의한 질병으로, 지적장애와 5번째 손가락이나 또는 발가락 저형성, 안면기형을 특징으로 합니다. 대부분의 환아들은 발달지연, 근긴장 저하를 보이고 심장, 소화기, 요로기관 등 다양한 기관에서 기형을 보이기도 합니다. 섭식 장애, 성장 부진, 청력 저하도 흔히 동반됩니다.
코핀 시리즈 증후군의 원인으로 밝혀진 유전자로 ARID1A, ARID1B, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SOX11 가 있으나 유전자 원인이 발견되지 않는 환자도 40% 정도 됩니다. 유전자 변이는 보통 우성 유전(autosomal dominant)이긴 하지만 대부분 경우 부모에게서 받은 것이 아닌 새롭게 발생한 변이 (de novo) 입니다.

○ 증상 Symptoms
태아 시기에는 보통 정상발육을 보이며 특이사항이 없습니다. 출생 시에는 다른 신생아와 다른점이 거의 없으나, 영유아기에 섭식장애 및 성장 부진 (90%), 근긴장저하 (75%), 경련 (50%), 청력 저하 (45%), 시력 저하 (40%) 등이 초기 증상으로 나타납니다. 5번째 손가락이나 발가락의 저형성이단지증 (brachydactyly)이나 손발톱 저형성이 관찰되기도 합니다.
점차 성장하면서 발달 지연이 눈에 띄게 나타납니다. 언어 지연이 심하며 중등도의 지적장애 (IQ 40~69)를 보입니다.  
안면 기형도 성장에 따라 더 확실하게 나타납니다. 거친 이목구비 (coarse facies), 짙은 눈썹, 두껍고 넓은 입술, 넓은 코 등의 특징적입니다. 털 과다증 (hypertrichosis)도 95%에서 관찰됩니다. 그에 비해 머리 카락은 듬성듬성하게 자랍니다. 소두증 (microcephaly)이 관찰되며, 경련 및 틱 증상도 나타납니다.
다양한 선천성 심기형 (35%)과 요로-콩팥 기형(35%) 등도 나타납니다.

○ 원인 Causes
코핀 시리즈 증후군의 원인으로 밝혀진 유전자들로 ARID1A, ARID1B, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SOX11 등이 있습니다. 이들을 보면, 각각 유전자 모두 SWI/SNF 단백질 복합체의 일부분을 만드는데 역할이 있는 유전자들입니다. SWI/SNF 단백질 복합체는 염색질 (chromatin) 리모델링을 통하여 유전자 발현을 조절하는 역할을 합니다. 염색질은 DNA, 단백질, RNA로 구성된 거대분자 복합체이고 일차적인 기능은 DNA 포장(DNA packaging) 입니다. 염색질이 DNA를 느슨하게 포장하면 DNA 정보에 대한 접근성이 높아지고 DNA를 압축하여 포장하면 DNA에 대한 접근성이 낮아집니다.
SWI/SNF 단백질 복합체는 염색질 통제를 통해 DNA 손상을 막고, 유전자 발현과 DNA 복제를 통제하는 등의 광범위한 역할을 합니다. 이렇게 넓은 영역에 영향을 미치는 기능을 가진 단백질이어서 환자들의 발현 증상도 다양한 것으로 여겨지고 있습니다. 위의 유전자들이 SWI/SNF 단백질 복합체의 기능을 어떻게 영향을 미치는지는 아직 알려진 바는 없습니다.

○ 진단 Diagnosis
코핀 시리즈 증후군은 임상적 진단이며, 진단 기준이 정해진 바도 없습니다. 하지만 다음과 같은 경우 임상적 진단을 고려할 수 있습니다. 충족 기준이 많으면 많을수록 진단이 더 명확합니다.
ㆍ5번째 손가락/발가락 손톱/발톱의 저형성(hypoplasia)/무형성(aplasia)
다만 꼭 5번째가 아닐 수는 있습니다.
ㆍ지적 발달 장애
ㆍ안면 기형 (짙은 눈썹, 두껍고 넓은 입술, 넓은 코)
ㆍ중추성 근긴장 저하 (central hypotonia)
ㆍ털 과다증 (hypertrichosis)
ㆍ두피 머리카락이 듬성듬성함. 특히 측두부위 (temporal area)

유전자 변이가 발견되는 경우는 40% 정도이지만 변이가 있으면 진단이 확정적입니다. 가장 흔한 ARID1B 유전자만 검사를 먼저 해볼 수 있지만 여러 유전자를 한번에 검사하는 유전자 패널 검사 (multigene panel) 나 엑솜 시퀀싱 (whole exome sequencing)으로 처음부터 검사하기도 합니다. 현재까지 원인으로 알려진 유전자는 ARID1B, SMARCA4, SMARCB1, ARID1A, PHF6, SMARCE1, SOX11, SMARCA2 이고 앞으로 늘어날 수 있습니다.

○ 치료 Treatment
근본적인 치료는 없습니다. 여러 발현 증상들에 대한 진단 및 보조적 치료가 필요합니다.

평가
ㆍ심기형 확인을 위한 심초음파 (echocardiography)
ㆍ소화기관 확인을 위한 영상검사 및 기능검사
ㆍ신장 기형 확인을 위한 신장 초음파 (renal ultrasound)
ㆍ영양 성장 평가
ㆍ청력 및 시력 평가
ㆍ측만증 이나 근골격계 기형에 대한 평가
ㆍ정기적인 발달 및 지능 평가

치료
ㆍ필요시 심기형이나 소화기관 기형에 대한 수술적 치료
ㆍ경련 발생시 항경련제 치료
ㆍ성장 촉진을 위한 분유 처방 및 위루관 삽입 등 고려
ㆍ언어 치료 및 작업 치료

○ V900 극희귀질환산정특례

(1 and 5and 6)
or
(1 and 3 and 5 and 6)
(진단기준)
특징적 임상 소견 (얼굴 및 근골격계)
RID1A, ARID1B, SMARCA4, SMARCB1,
SMARCE1, 혹은 S0X11등의 유전자의 돌연변이
(40% 환자는 정상일 수 있음)
(검사항목)
임상 소견, brain MRI, 초음파 (심장, 복부 등)
* 6번: 장애정도진단(신체적 장애 또는 정신적 장
애(지적장애)가 "심한 장애"인 경우)
-장애의 원인 질환이 해당 질환인 경우에 한함
공단 신청일 기준, 만 3세 미만의 경우 장애정도
불필요(장애정도 무관하게 6번 항목 체크하여 신
청)
출처- 질병관리청 희귀질환 헬프라인