코핀 시리스 증후군

개요

코핀 시리즈 증후군(Coffin-Siris syndrome)은 선천적 유전자 변이에 의한 질병으로, 지적장애와 5번째 손가락이나 또는 발가락 저형성, 안면기형을 특징으로 합니다.

대부분의 환아들은 발달지연, 근긴장 저하를 보이고 심장, 소화기, 요로기관 등 다양한 기관에서 기형을 보이기도 합니다.

섭식 장애, 성장 부진, 청력 저하도 흔히 동반됩니다.

코핀 시리즈 증후군의 원인으로 밝혀진 유전자로 ARID1A, ARID1B, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SOX11 가 있으나 유전자 원인이 발견되지 않는 환자도 40% 정도 됩니다.

유전자 변이는 보통 우성 유전(autosomal dominant)이긴 하지만 대부분 경우 부모에게서 받은 것이 아닌 새롭게 발생한 변이(de novo) 입니다.

증상

태아 시기에는 보통 정상발육을 보이며 특이사항이 없습니다.

출생 시에는 다른 신생아와 다른점이 거의 없으나, 영유아기에 섭식장애 및 성장 부진(90%), 근긴장저하(75%), 경련(50%), 청력 저하(45%), 시력 저하(40%) 등이 초기 증상으로 나타납니다.

5번째 손가락이나 발가락의 저형성이단지증(brachydactyly)이나 손발톱 저형성이 관찰되기도 합니다.

점차 성장하면서 발달 지연이 눈에 띄게 나타납니다.

언어 지연이 심하며 중등도의 지적장애(IQ 40~69)를 보입니다.

안면 기형도 성장에 따라 더 확실하게 나타납니다.

거친 이목구비(coarse facies), 짙은 눈썹, 두껍고 넓은 입술, 넓은 코 등의 특징적입니다.

털 과다증(hypertrichosis)도 95%에서 관찰됩니다.

그에 비해 머리 카락은 듬성듬성하게 자랍니다.

소두증(microcephaly)이 관찰되며, 경련 및 틱 증상도 나타납니다.

다양한 선천성 심기형(35%)과 요로-콩팥 기형(35%) 등도 나타납니다.

원인

코핀 시리즈 증후군의 원인으로 밝혀진 유전자들로 ARID1A, ARID1B, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SOX11 등이 있습니다.

이들을 보면, 각각 유전자 모두 SWI/SNF 단백질 복합체의 일부분을 만드는데 역할이 있는 유전자들입니다.

SWI/SNF 단백질 복합체는 염색질(chromatin) 리모델링을 통하여 유전자 발현을 조절하는 역할을 합니다.

염색질은 DNA, 단백질, RNA로 구성된 거대분자 복합체이고 일차적인 기능은 DNA 포장(DNA packaging) 입니다.

염색질이 DNA를 느슨하게 포장하면 DNA 정보에 대한 접근성이 높아지고 DNA를 압축하여 포장하면 DNA에 대한 접근성이 낮아집니다.

SWI/SNF 단백질 복합체는 염색질 통제를 통해 DNA 손상을 막고, 유전자 발현과 DNA 복제를 통제하는 등의 광범위한 역할을 합니다.

이렇게 넓은 영역에 영향을 미치는 기능을 가진 단백질이어서 환자들의 발현 증상도 다양한 것으로 여겨지고 있습니다.

위의 유전자들이 SWI/SNF 단백질 복합체의 기능을 어떻게 영향을 미치는지는 아직 알려진 바는 없습니다.

진단

코핀 시리즈 증후군은 임상적 진단이며, 진단 기준이 정해진 바도 없습니다.

하지만 다음과 같은 경우 임상적 진단을 고려할 수 있습니다.

충족 기준이 많으면 많을수록 진단이 더 명확합니다.

ㆍ5번째 손가락/발가락 손톱/발톱의 저형성(hypoplasia)/무형성(aplasia)
다만 꼭 5번째가 아닐 수는 있습니다.
ㆍ지적 발달 장애
ㆍ안면 기형(짙은 눈썹, 두껍고 넓은 입술, 넓은 코)
ㆍ중추성 근긴장 저하(central hypotonia)
ㆍ털 과다증(hypertrichosis)
ㆍ두피 머리카락이 듬성듬성함. 특히 측두부위(temporal area)

유전자 변이가 발견되는 경우는 40% 정도이지만 변이가 있으면 진단이 확정적입니다.

가장 흔한 ARID1B 유전자만 검사를 먼저 해볼 수 있지만 여러 유전자를 한번에 검사하는 유전자 패널 검사(multigene panel) 나 엑솜 시퀀싱(whole exome sequencing)으로 처음부터 검사하기도 합니다.

현재까지 원인으로 알려진 유전자는 ARID1B, SMARCA4, SMARCB1, ARID1A, PHF6, SMARCE1, SOX11, SMARCA2 이고 앞으로 늘어날 수 있습니다.

치료

근본적인 치료는 없습니다.

여러 발현 증상들에 대한 진단 및 보조적 치료가 필요합니다.

평가
ㆍ심기형 확인을 위한 심초음파(echocardiography)
ㆍ소화기관 확인을 위한 영상검사 및 기능검사
ㆍ신장 기형 확인을 위한 신장 초음파(renal ultrasound)
ㆍ영양 성장 평가
ㆍ청력 및 시력 평가
ㆍ측만증 이나 근골격계 기형에 대한 평가
ㆍ정기적인 발달 및 지능 평가

치료
ㆍ필요시 심기형이나 소화기관 기형에 대한 수술적 치료
ㆍ경련 발생시 항경련제 치료
ㆍ성장 촉진을 위한 분유 처방 및 위루관 삽입 등 고려
ㆍ언어 치료 및 작업 치료

참고문헌 및 사이트

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=1465
http://www.rarediseases.org
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/?term=Coffin-Siris%20syndrome
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/coffin-siris-syndrome